C'è ancora speranza sulle terapie con cellule staminali per la paralisi cerebrale?

Revisione delle attuali conoscenze da parte di Iona Novak, Giugno 2024

Questa relazione della scienziata e terapista occupazionale australiana Iona Novak è stata presentata al CONGRESSO INTERSOCIETARIO SIMFER – SINPIA 'Nuove strategie in riabilitazione pediatrica: le sfide che ci aspettano' tenutosi a Roma – 20-22 giugno 2024: si ringraziano l’autrice e gli organizzatori per averla messa a disposizione della Fondazione Fightthestroke.

Qui di seguito la traduzione in Italiano:

‘C'è speranza oltre il clamore delle terapie con cellule staminali per la paralisi cerebrale?

Revisione delle attuali conoscenze.

Ogni settimana ricevo e-mail da famiglie che mi chiedono se debbano ipotecare la propria casa per permettersi trattamenti con cellule staminali all'estero.

In una e-mail si legge:

“Cara Iona, Ho paura di inviarti questa e-mail, ma non so a chi altro rivolgermi. Le sue condizioni sono peggiorate a tal punto che piange tutto il giorno e gran parte della notte per gli spasmi. I migliori neurologi ci hanno detto che dovremo semplicemente conviverci.

Desidero disperatamente aiutarlo e, ovviamente, ho cercato aiuto su Internet. Mi sono imbattuto in un forum di genitori in cui si parlava di un trattamento con cellule staminali effettuato in Messico. Ovviamente so che non potete dirci di andare o di non andare. Apprezzerei comunque qualsiasi feedback possiate darmi. Desidero disperatamente aiutarlo e sento che è mio dovere indagare e porre domande”.

Sono stati condotti 15 anni di ricerca sull'efficacia delle terapie cellulari per i bambini con paralisi cerebrale. Oltre 2.400 bambini hanno partecipato a studi clinici, e molte altre centinaia hanno ricevuto trattamenti off-label in cliniche private. Eppure, non esiste una terapia cellulare approvata per la paralisi cerebrale in nessuna giurisdizione globale. Nonostante ciò, il turismo delle cellule staminali rimane popolare tra le famiglie, spesso senza informazioni chiare sui tipi di cellule somministrate o su chi è responsabile delle cure successive in caso di complicazioni.

Tuttavia, siamo sull’orlo di un grande cambiamento. La Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti ha appena approvato uno studio fondamentale, segnalando che siamo molto vicini alla prima terapia cellulare approvata per la paralisi cerebrale.

La conduzione di una ricerca in ambito pediatrico comporta complessità etiche intrinseche, tra cui la necessità del consenso dea parte dei genitori e la problematica delle piccole dimensioni del campione. Il campo delle cellule staminali deve affrontare ulteriori barriere, come costi elevati, ottimizzazione dei processi di produzione e percorsi di approvazione normativa immaturi.

Dobbiamo valutare criticamente la speranza al di là dei clamori generati.

Negli ultimi 15 anni, il tasso di paralisi cerebrale (PC) nei paesi ad alto reddito si è quasi dimezzato, scendendo di uno sconcertante 40%. Tuttavia, nei paesi a basso e medio reddito le tariffe e l’onere della CP sono quasi tre volte più alti. Questo straordinario progresso nei paesi ad alto reddito suggerisce che è possibile fare di più a livello globale.

Nonostante l’esistenza di oltre 180 interventi diversi e progressi significativi nella prevenzione, la CP non ha ancora una cura. Le famiglie che vivono in contesti sia ad alto che a basso reddito cercano di accedere alle terapie con cellule staminali.

La CP ha molteplici eziologie, comprese cause ereditarie. Di conseguenza, la terapia cellulare non è una soluzione valida per tutti gli individui affetti da paralisi cerebrale. Si stanno accumulando conoscenze sui diversi tipi di cellule, dosi, tempi di trattamento e vie di somministrazione che potrebbero essere utili per varie sottopopolazioni.

Sono 4 i tipi cellulari esaminati per l’uso potenziale nella paralisi cerebrale (CP), prevalentemente cellule staminali adulte.

1. Sangue del cordone ombelicale (UCB): l'UCB è una popolazione cellulare mista, comprendente cellule staminali mesenchimali (MSC) e cellule staminali emopoietiche (HSC), prelevate dal cordone ombelicale dopo la nascita. Può essere congelato e conservato in una banca del sangue per una successiva infusione. L'UCB può essere autologo (il cordone del bambino) o allogenico (da un fratello o da un donatore non imparentato). Tutti e tre i tipi – cellule autologhe e allogeniche da fratello o donatore non imparentato – sono stati utilizzati nel trattamento della CP. I cordoni di donatori non imparentati offrono la massima comodità clinica in quanto non esiste alcun test prenatale per la CP che induca alla conservazione del cordone autologo. Tuttavia, l'UCB presenta dei limiti relativamente alle quantità disponibili e al loro possibile utilizzo. Un neonato può ricevere fino a due infusioni da un singolo cordone se il sangue è conservato in più sacche, poiché il ricongelamento distrugge la vitalità cellulare. Per le somministrazioni ripetute a lungo termine nei bambini più grandi emerge la necessità di utilizzo di più unità di cordone donatore, processo per il quale sicurezza è meno compresa.

2. Cellule staminali mesenchimali (MSC): le MSC sono cellule stromali derivate da varie fonti, tra cui il tessuto adiposo e il tessuto cordonale. Possono essere prodotti commercialmente su larga scala e conservati “pronti all'uso” per un'infusione rapida in indicazioni acute. Le MSC sono "immunologicamente privilegiate", il che significa che le cellule del donatore possono essere somministrate senza abbinamento o immunosoppressione, fornendo un'elevata comodità clinica.

3. Cellule staminali ematopoietiche (HSC): comprendono cellule del sangue periferico, cellule mononucleari del midollo osseo e cellule UCB ematopoietiche espanse. Le cellule del midollo osseo vengono raccolte da un donatore compatibile o dal midollo osseo del paziente dopo iperstimolazione. Per l’utilizzo nella CP, è stata praticata la reinfusione di midollo osseo prelevato dal bambino, ma il prelievo è doloroso e presenta notevoli effetti collaterali per i bambini. Il prelievo precoce del midollo viene eseguito raramente nei neonati, poiché il loro sistema immunitario non è completamente sviluppato, e viene eseguito in genere più tardi durante l’infanzia.

4. Cellule staminali neurali (NSC): le NSC provengono tipicamente da cellule staminali embrionali o da tessuto cerebrale fetale e possono differenziarsi in tutti i tipi di cellule presenti nel cervello, inclusi astrociti, oligodendrociti e neuroni.

Le cellule staminali hanno tre meccanismi d’azione fondamentali:

1. Antinfiammatorio: è noto che le cellule staminali esercitano effetti antinfiammatori che possono aiutare a ridurre le dimensioni o la gravità di una lesione.

2. Effetti trofici: le cellule staminali promuovono la sopravvivenza e la riparazione cellulare rilasciando fattori che inducono la migrazione, la proliferazione e la differenziazione delle cellule endogene. Promuovono inoltre la formazione di nuovi vasi sanguigni.

3. Sostituzione delle cellule danneggiate: tale proprietà comporta la sostituzione e/o la riparazione delle cellule cerebrali danneggiate attraverso l'attecchimento e la proliferazione delle cellule trapiantate.

I diversi tipi di cellule hanno proprietà diverse e alcune esibiscono più di un meccanismo d'azione. Tutti questi meccanismi sono considerati potenzialmente utili per il trattamento della paralisi cerebrale.

Il sangue del cordone ombelicale (UCB), le cellule staminali mesenchimali (MSC) e le cellule staminali ematopoietiche (HSC) possiedono sia effetti antinfiammatori che trofici. Pertanto, possono essere potenzialmente utilizzate per la paralisi cerebrale.

Le cellule staminali neurali (NSC) sono uniche nella loro capacità di sostituire o riparare le cellule cerebrali danneggiate. In quanto tali, sono l’unico tipo di cellula che potrebbe essere in grado di produrre una cura per la paralisi cerebrale. È importante spiegare questa distinzione alle famiglie, che spesso presumono che tutti i tipi di cellule possano costituire una cura.

Naturalmente, come medici e scienziati, dobbiamo chiederci se esista una corrispondenza tra il meccanismo d'azione di un trattamento e le basi biologiche della patologia in atto. A tale proposito, uno studio condotto dal nostro gruppo ha dimostrato che i bambini con paralisi cerebrale hanno un'infiammazione sistemica e neurale persistente dal momento di insorgenza della lesione fino all'adolescenza. Questa infiammazione rappresenta un obiettivo terapeutico nuovo e non sfruttato per la paralisi cerebrale. Le cellule staminali che stiamo prendendo in considerazione per la paralisi cerebrale esercitano tutte effetti antinfiammatori, il che probabilmente spiega in parte i benefici clinici osservati negli studi clinici.

La conoscenza del ruolo dell’infiammazione ci aiuta a determinare il momento ottimale per l’utilizzo delle cellule staminali in base al tipo di cellula staminale.

Nonostante l’attuale definizione di paralisi cerebrale (CP) presupponga che la lesione cerebrale sia statica, abbiamo scoperto che i bambini con paralisi cerebrale sperimentano uno stato infiammatorio prolungato che si estende per anni. Questa scoperta suggerisce un obiettivo terapeutico poco riconosciuto e in grado di cambiare il paradigma. Il sangue del cordone ombelicale (UCB), le cellule staminali mesenchimali (MSC) e le cellule staminali emopoietiche (HSC) hanno tutte proprietà antinfiammatorie e producono effetti immunomodulatori. Ora sappiamo che nella fase di lesione cerebrale cronica, queste cellule producono un effetto terapeutico modesto. Tuttavia, studi preclinici suggeriscono che questi effetti potrebbero essere ancora maggiori se il trattamento viene effettuato precocemente. Pertanto ci si sta orientando verso l'utilizzo del sangue del cordone ombelicale (UCB) e delle cellule staminali mesenchimali (MSC), molto precocemente nel periodo neonatale.

Solo le cellule staminali neurali (NSC) possono sostituire rigorosamente le cellule cerebrali danneggiate. Pertanto, le NSC offrono la massima plausibilità scientifica per la riparazione del cervello e la possibilità di una cura o di un trattamento per gli adulti con paralisi cerebrale.

Esistono prove considerevoli che le cellule adulte somministrate per via sistemica, in particolare da fonti autologhe, sono sicure per l'uso negli esseri umani, compresi i bambini con paralisi cerebrale (CP). Varie revisioni sistematiche hanno dimostrato la sicurezza dei diversi tipi di cellule per la paralisi cerebrale. Recentemente, abbiamo dimostrato che il sangue allogenico del cordone ombelicale (UCB) ha un buon profilo di sicurezza senza la necessità di immunosoppressione, aprendo la strada alla terapia a dosi ripetute sia negli adulti che nei

bambini con patologie neurologiche. Per le cellule staminali neurali (NSC), la necessità di un intervento neurochirurgico obbligatorio per l’infusione e la necessità di immunosoppressione pongono ulteriori considerazioni di sicurezza. Tuttavia, da un piccolo numero di partecipanti trattati, le NSC sembrano essere sicure. Sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare ulteriormente questi risultati.

Ora, esaminiamo l'efficacia delle cellule staminali rispetto ad altri trattamenti per la paralisi cerebrale utilizzando un diagramma a bolle. Ogni bolla in questo grafico rappresenta un trattamento diverso. La dimensione di ciascuna bolla corrisponde all’entità della ricerca condotta: più grande è la bolla, più estesa è la ricerca. Il colore di ciascuna bolla segue un sistema a semaforo:

Il verde indica i trattamenti che si sono dimostrati efficaci in studi randomizzati e controllati,
Il rosso indica trattamenti che si sono rivelati inefficaci o dannosi negli studi clinici,
Il giallo comprende trattamenti la cui efficacia non è stata stabilita in modo definitivo. I trattamenti nella categoria gialla possono rientrare su entrambi i lati della linea "ne vale la pena".

All'interno di questo grafico, ci concentriamo sugli interventi motori per la paralisi cerebrale, con le frecce blu che indicano le terapie con cellule staminali. In particolare, il sangue del cordone ombelicale è contrassegnato come un intervento proponibile per la paralisi cerebrale, nonostante non abbia ancora ricevuto l’approvazione normativa ufficiale o il rimborso da parte del SSN. Almeno 22 studi clinici hanno dimostrato che il sangue del cordone ombelicale migliora le capacità motorie generali misurate dal gold standard Gross Motor Function Measure. Inoltre, le cellule staminali mesenchimali (MSC) e le cellule staminali emopoietiche (HSC) si posizionano al di sopra della linea “ne vale la pena”, supportate da prove emergenti che suggeriscono che forniscono effetti terapeutici modesti.

Negli ultimi 15 anni, più di 2.400 bambini con paralisi cerebrale hanno partecipato a studi clinici che prevedevano la terapia con cellule staminali. Sul lato sinistro, o asse y, di questa figura, vedrai le quattro diverse linee cellulari di cui abbiamo parlato, con il sangue del cordone ombelicale ulteriormente suddiviso in autologo (auto-derivato) e allogenico (derivato da donatore). Lungo l'asse superiore, o asse x, troverai le fasi del percorso di ricerca in cui sono stati condotti questi studi, che vanno dalla ricerca preclinica alla sicurezza nell'uomo fino alle sperimentazioni sull'efficacia.

Ora rivolgi la tua attenzione alla freccia rossa. Ciò che risalta in questi dati è l’assenza di studi di fase 3. Gli studi di fase 3 sono cruciali per l’approvazione normativa di qualsiasi terapia cellulare. Lo studio recentemente approvato dalla FDA negli Stati Uniti mira a colmare questa lacuna critica nelle prove, avvicinandoci alla potenziale approvazione per l’uso.

I genitori spesso chiedono: "Cosa comporta la terapia con cellule staminali?"

Per le malattie mortali come i tumori del sangue e la sclerosi multipla, le terapie con cellule staminali più efficaci comportano l’ablazione del sistema immunitario del paziente prima del trapianto di cellule. L’ablazione riduce il rischio di rigetto del trapianto e crea condizioni ottimali per l’attecchimento cellulare, ripristinando di fatto il sistema immunitario come un riavvio forzato di un sistema operativo. In netto contrasto, i bambini con paralisi cerebrale (CP) hanno un sistema immunitario sano, quindi la maggior parte delle terapie con cellule staminali

per la paralisi cerebrale infantile vengono somministrate tramite trasfusione endovenosa anziché tramite trapianto. L'attecchimento non è l'obiettivo; si presume invece che si verifichi un effetto transitorio del trattamento man mano che il sistema immunitario del bambino elimina gradualmente le cellule trasfuse. Questo è il motivo per cui possono essere necessarie dosi ripetute per le terapie che utilizzano sangue del cordone ombelicale (UCB), cellule staminali mesenchimali (MSC) e cellule staminali ematopoietiche (HSC). D'altra parte, le cellule staminali neurali (NSC) mirano alla sostituzione cellulare e quindi richiedono l'attecchimento, rendendole una terapia a dose singola. Le NSC devono essere somministrate per via neurochirurgica , direttamente adiacenti al sito della lesione cerebrale all’interno del tessuto sano, poiché non migrano all’interno delle strutture cerebrali né attraversano la barriera emato-encefalica. Ciò aggiunge complessità e costi, motivo per cui le NSC per CP sono state meno studiate.

Dove viene fatto?

Le terapie cellulari per la paralisi cerebrale sono attualmente procedure ospedaliere, in genere guidate da un ematologo. Questi specialisti hanno esperienza nella gestione clinica dei trapianti di cellule e degli eventi avversi, nonché competenza nel controllo di qualità del rilascio cellulare conforme agli standard normativi internazionali. Le infusioni cellulari possono essere eseguite anche in ambienti ambulatoriali idonei.

Per chi è?

La ricerca fino ad oggi ha ampiamente incluso tutti i sottotipi e le età dei bambini con paralisi cerebrale (CP). Questa ampiezza è sia un punto di forza che di debolezza della base di prove. Da un lato, le terapie con cellule staminali sembrano sicure per tutti i tipi di CP, ma non è ancora possibile distinguere tra i migliori responder e i non-responder.

La tempistica è un’altra questione fondamentale. È probabile che le cellule transitorie a breve durata d'azione come le cellule staminali mesenchimali (MSC) siano più efficaci nella fase acuta della lesione cerebrale. Al contrario, l’innesto di cellule sostitutive come le cellule staminali neurali (NSC) può funzionare anche in età adulta. Un recente studio clinico che ha confrontato le cellule staminali mesenchimali con il sangue del cordone ombelicale (UCB) in bambini con paralisi cerebrale ha rilevato che l'UCB ha prodotto risultati superiori. Ciò suggerisce che l’UCB potrebbe essere utile sia nella fase acuta che in quella cronica della lesione cerebrale, affrontando potenzialmente l’infiammazione prolungata. Pertanto, l’UCB potrebbe essere utile per tutti i sottotipi di PCI a qualsiasi età.

D'altra parte, le MSC potrebbero essere più efficaci nella fase di lesione acuta e sono in fase di studio per vari percorsi causali della CP, tra cui l'ictus neonatale e l'encefalopatia ipossico-ischemica acuta.

Quanto è necessario?

Numerosi dati sulla sicurezza umana sulle terapie cellulari adulte indicano che gli esseri umani possono tollerare trasfusioni di milioni di cellule. Inizialmente, il campo della terapia cellulare per la paralisi cerebrale (CP) è iniziato con basse dosi. Da allora i dati degli studi clinici sono stati utilizzati per calcolare le dosi soglia necessarie per produrre un effetto terapeutico per il sangue del cordone ombelicale (UCB) e le cellule staminali mesenchimali (MSC). Ora sappiamo quanto è necessario per ottenere un beneficio. La dose iniziale per il sangue del cordone ombelicale è di 50 milioni di cellule per chilogrammo di peso corporeo.

È importante notare che queste dosi non sono intercambiabili tra i tipi di cellule a causa delle differenze nei loro meccanismi d'azione e nell'assorbimento sistemico. È probabile che i futuri studi clinici inizino con queste dosi soglia note e poi si intensifichino per esplorare gli effetti dose-risposta.

Ora vi mostrerò i dati più recenti del nostro gruppo sulla terapia del sangue del cordone ombelicale per la paralisi cerebrale. Questo lavoro è inedito e in fase di revisione, ma ci ha dato motivo di grande entusiasmo. In collaborazione con più autori in tutto il mondo, abbiamo aggregato tutti i dati pubblicati sull’efficacia della terapia con sangue del cordone ombelicale per la paralisi cerebrale in una meta-analisi del singolo paziente.

Una meta-analisi su singolo paziente offre molti vantaggi rispetto a una meta-analisi convenzionale, che aggrega i risultati medi di gruppo di più studi. Con questa metodologia, abbiamo accesso ai dati dei singoli pazienti di ogni studio. Questo set di dati è potente perché non solo ci consente di valutare gli effetti del trattamento come una meta-analisi convenzionale, ma fornisce anche una potenza statistica sufficiente per condurre analisi di sottogruppi. Ciò ci consente di determinare chi risponde meglio al trattamento. Per la prima volta possiamo dire ai genitori con certezza se è probabile che il loro bambino risponda bene.

Per questa analisi, abbiamo avuto accesso a 11 studi, con quasi 500 partecipanti. Nei dati dello studio randomizzato e controllato, avevamo 170 partecipanti trattati e 171 controlli.

Questo grafico illustra l'effetto complessivo della terapia con sangue del cordone ombelicale sulla funzione motoria generale. I benefici erano osservabili sia a 6 che a 12 mesi dopo l’infusione. A 12 mesi, la terapia con sangue del cordone ombelicale ha aumentato la funzione motoria generale di 1,42 punti sulla misurazione della funzione motoria lorda (GMFM). Si tratta di differenze medio-grandi, di minima importanza clinica, quasi il doppio del miglioramento generalmente ottenuto attraverso la riabilitazione nello stesso arco di tempo.

Questo risultato è il motivo per cui l’imminente studio cruciale della FDA è così importante. Ora sappiamo che questo trattamento è sicuro ed efficace e per la prima volta abbiamo il percorso verso l’approvazione normativa. Inoltre, i bambini in questo studio hanno ricevuto infusioni sia allogeniche che autologhe e non abbiamo osservato una differenza nella risposta tra le due fonti di cellule. Questo risultato è importante perché la maggior parte dei bambini non dispone di un campione corrispondente archiviato.

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Ora, diamo un'occhiata ad alcune delle analisi dei sottogruppi.

C'era un effetto dose: maggiore era la dose, maggiore era il miglioramento osservato sul GMFM. Questa scoperta è significativa perché inizialmente il campo è iniziato con dosi molto prudenti e basse monitorando la sicurezza. Questi dati suggeriscono che non abbiamo ancora raggiunto la dose massima efficace per l’uomo e che dosi più elevate potrebbero produrre benefici ancora maggiori.

C’era anche un effetto legato all’età: i bambini più piccoli avevano una risposta migliore. Come mostrato in questo grafico, i bambini sotto i 5 anni di età hanno beneficiato maggiormente. Questa scoperta è cruciale per le famiglie che dispongono di un campione di sangue cordonale conservato, sottolineando l’imperativo etico di un’infusione tempestiva prima che il bambino raggiunga i 5 anni di età per ottenere risultati ottimali. Inoltre, è stato riscontrato un effetto correlato alla gravità della disabilità fisica. I bambini classificati come livelli GMFCS I-III (ambulatoriali) hanno mostrato risultati migliori.

In sintesi, ora comprendiamo che i migliori soggetti che rispondono alla terapia con cellule del sangue del cordone ombelicale sono i bambini con paralisi cerebrale, livelli GMFCS I-III, di età inferiore ai 5 anni, iniziando con una dose di 50 milioni di cellule per chilogrammo.

Qual è il futuro del campo?

I prossimi studi di ricerca includono lo studio regolatorio fondamentale della FDA di cui ho parlato prima, nonché studi che indagano sull’uso delle cellule nelle prime fasi del periodo neonatale.

Per i medici, ci sono diversi problemi di implementazione da considerare. In primo luogo, l’accesso compassionevole è una considerazione fondamentale.

In risposta a questi dati, la Duke University ha ampliato i criteri per l'accesso compassionevole alla terapia con sangue del cordone ombelicale a partire da giugno 2024. È possibile visitare il sito clinictrials.gov per verificare che i bambini con paralisi cerebrale sono ora idonei per le infusioni di sangue cordonale allogenico. Siamo preparati? Quale sarà la risposta dell’Italia? Le famiglie dovrebbero recarsi negli Stati Uniti per le cure? I nostri ospedali hanno i rapporti necessari con gli ematologi e le competenze per offrire questo trattamento a livello locale?

Uno dei passi che abbiamo intrapreso è stato quello di sperimentare l'ottenimento e la reinfusione del sangue cordonale nei bambini nati prematuramente di peso inferiore a 600 grammi, sotto la guida del Dr. Atul Malhotra. I nostri risultati indicano che è fattibile e sicuro raccogliere e reinfondere il sangue cordonale in questa fase iniziale. Abbiamo in programma di passare a studi clinici più ampi per studiare l’efficacia del trattamento precedente.

Inoltre, stiamo esplorando opzioni di accesso compassionevole per i bambini più grandi.

Non vedo l'ora di sapere cosa deciderai di fare con queste prove.

In conclusione, le famiglie hanno numerose domande e noi ora siamo in una posizione molto più forte per fornire risposte definitive.

Le famiglie possono trovare utili i video di comunicazione scientifica educativa preparati dai nostri scienziati sulle cellule staminali per rispondere alle loro domande. Inoltre, esiste un gruppo di riferimento virtuale di consumatori di cellule staminali a cui le famiglie sono invitate a partecipare o da cui guardare sessioni registrate.

Il campo delle cellule staminali ha certamente visto anni di clamore pubblicitario, ma sta emergendo una vera speranza. Ora abbiamo prove robuste che il sangue del cordone ombelicale è una terapia sicura ed efficace per migliorare la funzione motoria generale nei bambini con paralisi cerebrale ambulante prima dei 5 anni di età. Le approvazioni normative sono imminenti.’

Milano, 29 Giugno 2024